yüzyıllarda Pers egemenliğinde olan şehir, M.Ö. 334’de Büyük İskender tarafından alınmış, bu tarihlerden sonra Kadifekale’nin yer aldığı dağın eteklerinde gelişmeye ve büyük bir şehir durumuna gelmeye başlamıştır. Roma İmparatorluğu döneminde, M.S. 178 yılındaki yer sarsıntısında büyük hasar gören şehir, yeniden kurulmuş ve onarılmıştır. Bu dönemde büyük bir ticaret merkezi haline gelmiştir. Bizans İmparatorluğu zamanında Hıristiyanlığın yayıldığı dönemde ve sonrasında önemli bir piskoposluk merkezi olmuş, M.S. 5.-6. yüzyıllarda gelişme göstermiş, ancak 7. yüzyıldaki Arap akınlarından sonraki yıllarda ise eski önemini kaybetmiştir. 1320 yılında Aydınoğlu Gazi Umur tarafından alınan şehir, 1402–1415 yılları arasında Aydınoğulları Beyliği’nin başkenti olmuş ve 1415 yılında I. Mehmet Çelebi tarafından Osmanlı topraklarına katılmıştır.